系统性红斑狼疮医学治疗药物研究现状
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, sle)是一种累及多个器官的自身免疫性疾病。sle患者经历各种临床表现,并在不可预测的时间进入疾病活跃期或缓解期。疾病的异质性为诊断、治疗、预测和临床试验设计带来了挑战。当前,sle的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯喹等药物调节免疫系统,以及贝利尤单抗、奥妥珠单抗等新型药物抑制b细胞活性。然而,sle仍然存在大量未被满足的临床需求,因此,sle也成为备受瞩目的研究领域。全球范围内sle药物管线众多,虽然存在相当多的潜在药物开发靶点,但b细胞一直备受关注。sle患者的b细胞被异常激活,产生对抗自己组织的抗体,进而导致各种症状,如疲劳、关节疼痛、皮疹和肾脏问题。靶向b细胞的治疗策略包括直接杀死b细胞,调节b细胞功能,抑制b细胞生长和生存所必需的分子,以及加速自身抗体清除[2]。
图1. 靶向b细胞的sle治疗策略[2]
新狼疮肾炎研究模型:b6-hbaff转基因小鼠
b细胞激活因子(b-cell activation factor,baff)属于tnf家族,支持b细胞的存活和分化。集萃药康利用基因编辑技术将人源baff序列引入b6小鼠基因组,获得b6-hbaff转基因小鼠https://www.gempharmatech.com/produce/model/31.html。
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该小鼠能够过表达人源https://www.gempharmatech.com/produce/model/138.htmlbaff,anti-dsdna等自身抗体水平和b细胞数量显著升高,是良好的靶向b细胞的sle药物筛选模型。同时,b6-hbaff小鼠肾脏出现肾小球肿大,新月体形成以及免疫复合物如c3的沉积,可作为狼疮肾炎研究模型。
b6-hbaff小鼠数据展示
1、b细胞比例增高
图2. b6-hbaff小鼠脾脏(左)和下颌淋巴结(右)中,b细胞比例显著升高。
2、血清抗体水平升高
图3. b6-hbaff小鼠血清中igg、igm、iga浓度显著升高。
3、nti-dsdna水平升高并出现肾脏病变
图4. b6-hbaff小鼠anti-dsdna水平升高(左)并在25w出现明显的肾脏病变(右)。
注1:g3-42 肾(×200)肾小球肿大,肾小囊腔狭窄,部分可见球囊粘连(↑),毛细血管扩张明显,管腔内可见大量透明样血栓(↑),内皮下亦可见透明样沉积物附着,节段性纤维素样坏死(↑),伴新月体或环形体形成(↑);周围肾小管萎缩,嗜碱性,上皮细胞排列紊乱(↑)淋巴细胞浸润(↑)
注2:g5-4 肾(×200) 肾小球肿大,肾小囊腔狭窄,部分可见球囊粘连(↑),毛细血管扩张明显,管腔内可见大量透明样血栓(↑),内皮下亦可见透明样沉积物附着,节段性纤维素样坏死(↑),伴新月体或环形体形成;周围肾小管萎缩,嗜碱性,上皮细胞排列紊乱(↑)可见蛋白管型(↑)
图5. c3免疫荧光染色。b6-hbaff小鼠(中&右)显示明显的肾小球c3沉积。
集萃药康开发的b6-hbaff小鼠模型可显示典型的sle血清学特征和狼疮肾炎表型,为sle机制探索和药物开发提供了创新的动物模型https://www.gempharmatech.com/produce/index.html。
参考文献:
[1] arbitman l, furie r, vashistha h. b cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus. j autoimmun. 2022 oct;132:102873.
[2] parodis i, stockfelt m, sj?wall c. b cell therapy in systemic lupus erythematosus: from rationale to clinical practice. front med (lausanne). 2020 jul 9;7:316.